半月談記者 張漫子

作為全球性精神健康疾病，抑郁癥折磨著世界上3億多人。據(jù)中國精神衛(wèi)生調(diào)查顯示，中國罹患抑郁癥人數(shù)約9500萬人。然而，抑郁癥治療長期面臨“知其然而不知其所以然”、副作用顯著等難題。

近期，北京腦科學(xué)與類腦研究所所長羅敏敏的團(tuán)隊在國際上首次證實，大腦中的信號分子腺苷是快速抗抑郁療法的核心“總開關(guān)”。讓抑郁癥治療從機(jī)制層面重新出發(fā)，可能開啟“呼吸之間抗抑郁”的治療新時代。

尋找“總開關(guān)”

不少人認(rèn)為，抑郁癥就是心情不好。實際上，抑郁癥由兩大核心癥狀定義，即持續(xù)的低落情緒與深刻的快感缺失。二者疊加，侵蝕睡眠與精力，足以摧毀個體對未來的希望。

從藥物到腦刺激技術(shù)，當(dāng)前抑郁癥治療手段雖多，但都有明顯局限。常見抗抑郁藥通常需數(shù)周起效，更為棘手的是，約三分之一的患者對任何常規(guī)干預(yù)均無反應(yīng)——這樣被困于難治性抑郁癥的人，據(jù)估算全球超過1億。

人們體驗AI抑郁測評系統(tǒng) 李鑫 攝

氯胺酮與電休克療法是目前臨床能夠快速緩解抑郁癥癥狀、挽救生命的干預(yù)手段，但都存在“有效卻危險”問題：氯胺酮可能誘發(fā)心理剝離感、血壓升高、幻覺等不良反應(yīng)；電休克療法則伴隨認(rèn)知功能損害與記憶減退風(fēng)險。

治療抑郁癥，有無可能快速起效？能否讓常見療法在保留療效的同時規(guī)避安全風(fēng)險？

羅敏敏團(tuán)隊的研究，讓人們看到了破解上述難題的曙光。該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，大腦神經(jīng)元的“能量工廠”——線粒體，在供需失衡時會釋放信號分子腺苷。無論是注射低劑量的藥物氯胺酮，還是施加電休克刺激，都會在關(guān)涉情緒與高級認(rèn)知功能的關(guān)鍵腦區(qū)——內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)引發(fā)腺苷水平快速、大幅且持續(xù)上升。

具體而言，氯胺酮和電休克療法通過不同路徑達(dá)到同一目的：前者抑制細(xì)胞的能量合成，后者提升神經(jīng)元的能耗，都是要促使腺苷從細(xì)胞內(nèi)大量釋放。也就是說，腺苷信號通路是驅(qū)動這兩種療法發(fā)揮作用的核心樞紐。

這一發(fā)現(xiàn)，首次揭示了快速抗抑郁療法得以成立的統(tǒng)一生物學(xué)機(jī)制，為經(jīng)驗性的抑郁癥治療修通一條新路，通向機(jī)制明確的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。

如何“知其所以然”

“2013年，我第一次在一場報告上聽說，氯胺酮作用于人體有快速抗抑郁效果?！绷_敏敏回憶，當(dāng)時他的第一反應(yīng)是：能不能研究一下氯胺酮如何影響神經(jīng)細(xì)胞的電生理變化。

然而，這條路并不平坦。一個核心挑戰(zhàn)在于，氯胺酮對神經(jīng)電活動的瞬間影響顯而易見，但如何將其與數(shù)小時后才顯現(xiàn)的抗抑郁效果聯(lián)系起來？

“剛開始幾年，我們實驗室好幾個學(xué)生都在我們比較擅長的電生理研究中打轉(zhuǎn)，但試驗重復(fù)性不高?！绷_敏敏坦言，當(dāng)時領(lǐng)域內(nèi)充斥著各種理論，但在實驗室里都很難穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)。

一篇文獻(xiàn)帶來了轉(zhuǎn)機(jī)。有臨床報告指出，氯胺酮具有顯著的抗炎作用，而這種作用的發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)早于其應(yīng)用于抗抑郁。羅敏敏決定從這個被神經(jīng)生物學(xué)家普遍忽視的角度尋找突破口。

在實驗室里，他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)氯胺酮的抗炎效果可復(fù)現(xiàn)，這與電生理試驗的不穩(wěn)定形成了鮮明對比。循著這條線索，一篇關(guān)于氯胺酮影響血液細(xì)胞中腺苷水平的文獻(xiàn)進(jìn)入他的視野。

新的難題隨之而來。腺苷在腦內(nèi)是一種代謝極快的分子，十幾秒內(nèi)就會被降解，傳統(tǒng)的生化檢測方法來不及捕捉其動態(tài)變化。

轉(zhuǎn)折點出現(xiàn)在2019年5月。當(dāng)時，羅敏敏團(tuán)隊與北京大學(xué)李毓龍教授團(tuán)隊合作，后者剛開發(fā)出聚焦腺苷的基因編碼熒光探針。羅敏敏團(tuán)隊的博士后樂晨雨利用李毓龍團(tuán)隊開發(fā)的這一工具，在小鼠大腦中做了一次試驗。2019年5月20日，在樂晨雨為小鼠注射了氯胺酮后不到1分鐘，屏幕上代表腺苷信號的熒光曲線就劇烈上升。

“看過數(shù)據(jù)后，我非常吃驚。”羅敏敏描述了他看到結(jié)果后的第一反應(yīng)。幾天后，穩(wěn)定的重復(fù)結(jié)果也證明了這正是打開“情緒開關(guān)”的一把鑰匙。就這樣，歷經(jīng)6年，他們終于找到了治療抑郁癥的有效機(jī)制。

從機(jī)制到療法

找到腺苷通路這一“總開關(guān)”只是第一步，更重要的工作是利用這張路線圖開發(fā)能幫助患者的新療法。

讓更多患者以可負(fù)擔(dān)的成本獲得安全有效的治療，是團(tuán)隊的核心目標(biāo)。在藥物路徑方面，研究團(tuán)隊希望開發(fā)的氯胺酮衍生物能成為口服便捷、可規(guī)?；a(chǎn)的日常用藥，長期成本可控。

相比周期長、投入大的新藥研發(fā)，還有一條基于腺苷機(jī)制的非藥物療法路徑。這條新路徑的靈感，源于對電休克療法機(jī)制的解析。

試驗證實，電痙攣療法通過引起神經(jīng)元過度興奮和能量消耗，同樣能導(dǎo)致腺苷的大量釋放。但電痙攣療法的強(qiáng)刺激性，確實讓人望而生畏?！拔覀兡懿荒苷业揭粋€新方案，來替代副作用過大的電休克?！绷_敏敏思考。

團(tuán)隊將目光投向了一種生理干預(yù)手段——間歇性低氧?！叭绻阊鯕獠粔颍矔a(chǎn)生腺苷，不一定非得要吃藥?！绷_敏敏表示，團(tuán)隊希望通過讓使用者短暫、可控地呼吸低氧空氣，安全地誘導(dǎo)大腦產(chǎn)生腺苷，達(dá)到抗抑郁的效果。

目前，這一療法的設(shè)備樣機(jī)已經(jīng)研制成功，但從實驗室中的設(shè)備到患者居家可用的裝備，仍需突破兩大關(guān)鍵環(huán)節(jié)。“首先，必須通過大規(guī)模臨床試驗證明其安全有效，并獲得國家藥監(jiān)局的醫(yī)療器械審批。其次，要將設(shè)備工程化得足夠智能、安全、易用，并建立起明確的臨床指導(dǎo)規(guī)范。”羅敏敏說。

在羅敏敏看來，未來10年抑郁癥治療的突破性進(jìn)展，除了藥物和器械的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，最急需推進(jìn)的臨床轉(zhuǎn)化工作是開發(fā)與腺苷通路相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。

這不僅是為了預(yù)測療效，也是為了理解患者的治療異質(zhì)性——為什么不同患者對同一療法的反應(yīng)千差萬別。這樣一來，從“試錯式治療”邁入“精準(zhǔn)精神醫(yī)學(xué)”，才有望真正成為現(xiàn)實?！昂粑g抗抑郁”，也不再是一個美麗的夢，而是一條便捷的路，通向抑郁癥患者康復(fù)的美好未來。

編輯：范鐘秀